Leukemia & Lymphoma, 2014; Early Online: 1–5 © 2014 Informa UK, Ltd.
ISSN: 1042-8194 print / 1029-2403 online DOI: 10.3109/10428194.2014.904508
Correspondence: Dr. Alaa Fadhil Alwan, Th e National Center of Hematology, Hay Alqadisiya, Section 602, Street 16, Baghdad, Iraq. Tel: 009647702743114. Mob: 009647901860817. E-mail:
[email protected]
Received 18 December 2013 ; revised 6 March 2014 ; accepted 10 March 2014
ORIGINAL ARTICLE: CLINICAL
Badanie prospektywne przeprowadzone w jednym ośrodku dotyczące przewlekłej białaczki szpikowej w fazie przewlekłej: przejście z firmowego imatinibu do kopii leku i z powrotem
Alaa Fadhil Alwan 1 , Bassam F. Matti 2 , Aladdin S. Naji 2 , Abdulsalam H. Muhammed 1 & Manal A. Abdulsahib 1
1 The National Center of Hematology, Baghdad, Iraq and 2 Baghdad Teaching Hospital, Medical City, Baghdad, Iraq
Streszczenie
Imatinib (GlivecGleevec) wykazał długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo w badaniach z randomizacją. Nie przeprowadzono badań prospektywnych na dużą skalę prospektywnie oceniając korzyści - profil ryzyka kopii leku imatynib. Prospektywnie ocenialiśmy reakcję u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej w jednej instytucji. Pacjenctom z całkowitą odpowiedzią hematologiczną (N = 126) zmieniono lek zastępując firmowy imatinib kopią imatinibu. Następnie u wszystkich pacjentów z włączono z powrotem firmowy imatynib. Wielu pacjentów w tym badaniu utraciło odpowiedź hematologiczną i tolerancję na kopię imatinibu Odpowiedź hematologiczna i tolerancja polepszono po ponownym wprowadzeniu do leczenia oryginalnego Glivecu.
Słowa kluczowe: imatinib, kopia lek, przewlekła białaczka szpikowa, Glivec / Gleevec, całkowita odpowiedź hematologiczna, Imatib
Wprowadzenie
Przewlekła białaczka szpikowa (CML/PBSz) jest mieloproliferacyjnym nowotworem spowodowanym przez aberrację genetyczną znaną jako chromosom Philadelphia (Ph), przy czym występuje fuzja genu BCR na chromosomie 9 i genu na chromosomie ABL 22 [1]. Białko fuzji BCR – ABL jest kinazą tyrozynową której aktywne działanie skutkuje niekontrolowanym wzrostem komórek i ich replikacją [1]. Poprzez hamowanie aktywności białka z fuzji Bcr - ABL, imatinib zmniejsza obciążenie chorobą
u pacjentów z PBSz. Imatinib (Glivec/Gliveec), dawniej STI571) was approved przez US FDA dla leczenia pacjentów z Ph+ CML w 2001 r. na podstawie wyników pierwszych badań wykazujących aktywność u pacjentów odpornych na interferon [2 - 4]. Faza 3 międzynarodowych randomizowanego badania Interferonem i STI571 (IRIS) wykazywała lepsze wskaźniki hematologiczne, cytogenetyczne i molekularne w odpowiedzi na imatynib w porównaniu
z interferonem po ponad 8 latach obserwacji [5]. Firmowy imatinib w β postaci krystalicznej z uwagi na większą stabilność tej odmiany polimorficznej w porównaniu z formą krystaliczną α.
Na niektórych rynkach kopie imatynibu (np. Imatib, który jest w postaci krystalicznej α), są dostępne w handlu. Niektóre organy opieki zdrowotnej na Bliskim Wschodzie zalecają zastąpienie kopią leków zamiast firmowego imatynibu ze względu na ich niższą cenę. Jednakże, dane na temat bezpieczeństwa i skuteczności leków kopiowanych w porównaniu z firmowym imatinibem, są ograniczone. Chociaż kilka badań przeprowadzonych na kopiach imatynibu wykazały korzystne wskaźniki odpowiedzi u pacjentów z PBSz [6 - 8],to jednak kilka opisanych przypadków, wykazało słabe wyniki u pacjentów leczonych kopiami imatynibu, w tym utratę odpowiedzi wcześniej uzyskanej za pomocą firmowego imatynibu i słabą tolerancję [9 - 12]. W tym badaniu starano się prospektywnie ocenić bezpieczeństwo i skuteczność imatinibu u chorych z PBSz leczonych w jednym z ośrodków w Bagdadzie, w Iraku.
Odpowiedź hematologiczna
Na początku badania (tj. czas przejścia z oryginalnego na kopię leku w części 1 badaniu), wszyscy pacjenci mieli całkowitą odpowiedź hematologiczną CHR. Na podstawie poziomu samych WBC , 115 (91,3%) pacjentów miało CHR (mediana 6,35 ×109 /l, zakres 2,7 - 36) (rys. 2). Spośród 11 pacjentów bez CHR na podstawie samych tylko poziomów WBC, dziewięć miało poziom poniżej 20 10 9 /l, jeden miał poziom 22×109/l, a jeden miał poziom 36× 109/l (rys. 3). Tych 11 pacjentów uznano że oni uzyskali CHR ponieważ u nich wszystkie parametry były normalne z wyjątkiem jednego przypadku gdzie poziom WBC był wyższy z powodu łagodnej infekcji lub niewyjaśnionej przyczyny. Trzy miesiące po przestawieniu leczenia na kopię leku, 90 pacjentów (71,4%) pozostało w całkowitej odpowiedzi molekularnej CHR (mediana, 7,25 ×109 /l, zakres 2,3 - 256). Spośród 36 pacjentów bez CHR w tym czasie, 20 pacjentów miało poziom poniżej 20× 109 /l, dziewięć miało poziom 20 -50×
109/l, a siedem miał poziom powyżej 50×109/l. Sześć miesięcy po włączeniu do leczenia kopii leku, 84 pacjentów (66,7%) utrzymywało CHR (poziom średni, 7,55 ×109/l, zakres, 3.2 - 196?). Odpowiedź nie koreluje z wiekiem lub płcią (p˃ 0,05). Spośród 42 pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi
w tym czasie CHR, 23 miało poziom poniżej 20×109/l, 10 miał poziom 20 - 50×109/l. a 9 pacjentów miało poziom powyżej 50×109/l.
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli CHR wzrosła po przełączeniu z powrotem do leczenia oryginalnym lekiem w części 2 badania. Po upływie 3 miesięcy od leczenia lekiem oryginalnym , 96 pacjentów (76,2%) były w CHR (mediana 6,60×109/l; zakres 2,4 - 150) (rys. 2). W tym czasie z 17 pacjentów, u których nie uzyskano CHR, 12 pacjentów miało poziom poniżej 20×109/l, trzy miały poziom 20 - 50×109/l, a dwa miały poziom powyżej 50×109/l (rys. 3). Po 6 miesiącach leczenia lekiem oryginalnym, 94 pacjentów (74,6%) miało odpowiedź CHR (mediana, 6,80 ×109/l, zakres 2,3 - 112).
W tym czasie, z 25 pacjentów, którzy nie uzyskali CHR, 18 miało poziom poniżej 20×109/l, trzy miały poziom 20 - 50×109/l, a cztery miały poziomy powyżej 50×109/l.
Progresja choroby
Po upływie 3 miesięcy od otrzymania kopii leku, u 22 chorych (17,5%) doszło do progresji choroby (u czterech osób doszło do kryzy blastycznej, a 18 chorych do fazy akceleracji (tabela. II). Przez 6 miesięcy, 10 pacjentów, u których stwierdzono progresję do fazy akceleracji po 3 miesiącach wrócili do fazy chronicznej PBSz. Wszyscy czterej pacjenci którzy znajdowali się w kryzie blastycznej, przez 3 miesiące zmarli do końca badania. Dwoje z tych pacjentów otrzymywało kopii leku w dawce 400 mg raz dziennie; jeden zmarł przed okresem 6-miesięcznej obserwacji, a jeden zmarł pod koniec 1 części badania. Dwóm innym pacjentom w kryzie blastycznej przez 3 miesiące zwiększono dawkę kopii leku do 600 mg raz na dobę, ale mimo to zmarli przed końcem części 1 badania.
Bezpieczeństwo i tolerancja
Podczas leczenia kopią leku, najczęstszymi działaniami niepożądanymi były bóle kości (87,3%), skurcze mięśni (81,7%), zatrzymanie płynów (67,5%) i nudności (52,4%) (tabela III).
Tabela II. Wyniki po 3 i 6 miesiącach po włączeniu do leczenia kopii leku imatinib.
3 miesiace
6 miesięcy
Stan choroby, n (%)
Faza chroniczna PBSz
104(82.5)
112(88.9)
Faza akceleracji PBSz
18(14,3)
10(7.9)
Faza kryzy blastycznej PBSz
4(3,2)
0
Zmarli
0
4(3,2)
Odpowiedź hematologiczna, n (%)
Utrzymywana całkowita odpowiedź hematologiczna CHR
104(82,5)
84(66,7)
Utrata CHR
22(17,5)
42(33,3)
Mapa forum
Formularz kontaktowy
FAQ
Grupy
Album
Rejestracja
Zaloguj
